Взаємодія лікарських засобів

Залежно від кінцевого результату виділяють синергічну і антагоністичне лікарська взаємодія.

Синергізм - односпрямоване дію двох і більше ЛЗ, що забезпечує більш виражений фармакологічний ефект, ніж дія кожного ЛЗ окремо.

Сенсітізіруюшее дію характеризується тим, що один ЛП з різних причин, не втручаючись в механізм дії, підсилює ефекти іншого (інсулін і глюкоза стимулюють проникнення калію в клітину, вітамін С при одночасному призначенні з препаратами заліза збільшує концентрацію останнього в плазмі крові і т.д. ).

Адитивна дія - фармакологічний ефект комбінації ЛЗ виражено, ніж дія одного з компонентів, але менше передбачуваного ефекту їх суми (наприклад, поєднане призначення фуросеміду і тіазидів, нітрогліцерину з beta - адреноблокаторами при ІХС, beta - адреностимуляторов і теофіліну при БА).

Суммация - ефект комбінації ЛЗ дорівнює сумі ефектів кожного з компонентів (призначення фуросемід і урегит при ССС).

Потенціювання - кінцевий ефект комбінації ЛЗ по вираженості більше суми ефектів кожного компонента (преднізолон і норадреналін при шоці, преднізолон і еуфілін при астматичному статусі, каптоприл, beta - адреноблокатор і ніфедипін при ренальної артеріальної гіпертензії).

Антагонізм - взаємодія ЛЗ, що приводить до ослаблення або зникнення частини фармакологічних властивостей одного або декількох ЛЗ. (Амілорид блокує калійуретіческій ефект тіазиднихдіуретиків і т.д).

Взаємодія ЛЗ може бути бажаним або небажаним, т. Е. Корисним або шкідливим для організму. Бажане взаємодія використовується для підвищення ефективності медикаментозної терапії, наприклад при туберкульозі або ГБ. Вводячи два препарати, що діють за різними механізмами, наприклад при ГБ, домагаються гіпотензивний ефект, не викликаючи побічних реакцій. Лікування при передозуванні морфіну налоксоном також є прикладом раціонального комбінування препаратів. Однак щоразу при додаванні нового засобу не можна виключити ризик небажаних наслідків.

Види взаємодії ЛЗ:

фармацевтичне - до введення в організм-
фармакокинетическое - на різних стадіях ФК ЛЗ (всмоктування, зв`язок з білками, розподіл, біотрансформація, виведення) -
фармакодинамическое - на етапі взаємодії ЛЗ з рецепторами (конкуренція за рецептор або зміна його чутливості на нейромедіатори).

Інакше взаємодії ЛЗ можна класифікувати:

Поза організмом (в лікарській формі або при змішуванні ЛЗ) -
У місці надходження в організм (до всмоктування або під час нього) -
В організмі (після всмоктування) -
Під час розподілу і в депо (до зв`язування зі специфічними точками прикладання дії ЛЗ) -
У місці прикладання дії або біля нього (специфічні рецептори, ферменти, паразити та ін.) -
Під час біотрансформаціі-
Під час елімінації (екскреції).

Взаємодія поза організмом. (Або фармацевтичну взаємодія). Відбувається в результаті фізико-хімічних реакцій ЛЗ при спільному їх застосуванні (лугів і кислот). В результаті фармацевтичного взаємодії може утворюватися осад, виникати зміна розчинності, кольору, запаху, а також основних фармакологічних властивостей ЛЗ. Найбільш часте взаємодія з`являється при використанні нераціональних прописів (в мікстуру, складних порошках).

Нерідко ЛЗ вступають у взаємодію в інфузійних розчинах (несумісність). Основним чинником, що викликає несумісність, служить зміна рН. На стабільність розчину впливає також концентрація знаходяться в ньому препаратів (чим більше концентрація ампіциліну, тим стабільніший його розчин).

Загальні рекомендації:

не слід додавати препарати до крові, розчинів амінокислот або жировим емульсіям-
при відсутності спеціальної інформації препарати слід розчиняти в глюкозі, фізіологічному розчині натрію хлориду або їх суміші. Кислотність 0,9% розчину натрію хлориду (рН 4,5-7) пов`язана з присутністю в ньому розчиненого СО2, а 5% розчину глюкози (рН 3,5-6,5) з продуктами розпаду глюкози, що з`являються в процесі стерилізації та зберігання . Буферна здатність цих розчинів дуже обмежена, тому при додаванні ЛЗ їх рН може ізменяться-
взаємодія може відбуватися без видимих змін розчину, що дозволяє помилково думати, що воно не відбувається і розчин зберігає свою активність-
всі розчини слід готувати безпосередньо перед употребленіем- запасати їх не можна-
склад готового інфузійного розчину слід попередньо вивчити по інструкції, що додається, тому що це не тільки ЛЗ, а й стабілізатор, консервант, розчинник та ін. і кожен з інгредієнтів може стати джерелом взаємодії-

Фармакокінетична взаємодія розвивається, коли одне ЛЗ змінює процес всмоктування, розподілу, зв`язування з білками, метаболізм н виведення іншого ЛЗ. Результатом фармакокінетичної взаємодії вважають зміну концентрації ЛЗ в області специфічних рецепторів і, отже, фармакологічного ефекту.

Взаємодія препаратів в місці введення до початку його всмоктування
Взаємодія ЛЗ при всмоктуванні в шлунково-кишковому тракті може відбуватися в будь-якому його відділі, але частіше в шлунку або тонкій кишці. Основне значення для клінічного ефекту має зміна швидкості і повноти всмоктування.

Найпростіше взаємодія відбувається між ЛЗ і рідинами, якими їх запивають. Встановлено, що якщо приймати ЛЗ з кількістю рідини, що перевищує 200 мл, то всмоктування ЛЗ в кишечнику відбувається значно швидше, ніж препаратів, прийнятих з кількістю води менше 25 мл. Цей факт пояснюють тим, що розчинена в рідини гидрофильное ЛЗ розподіляється на більшій площі кишкового епітелію і краще адсорбується на протязі всієї тонкої кишки.

ЛЗ також взаємодіють з компонентами їжі - може виникати уповільнення, прискорення і порушення всмоктування ЛЗ в кишечнику. Уповільнення всмоктування обумовлено тим, що препарат (парацетамол, фуросемід, фенобарбітал, еритроміцин), змішуючись з їжею, всмоктується менш інтенсивно.

До ЛЗ, всмоктування яких зменшується, якщо їх приймають після їди, відносять, наприклад, ампіцилін, тетрациклін, напроксен, АСК, каптоприл, доксициклін. Одна з причин зниження абсорбції ЛЗ, що мають кислий рН, - інактивація в лужному середовищі кишечника, особливо під час травлення. Зменшення абсорбції тетрацикліну, що надійшов в шлунково-кишковому тракті після прийому їжі, особливо що містить іони Са, Fe, пояснюється його зв`язуванням з іонами металів і утворенням нерозчинних хелатних сполук, погано всмоктуються в кішечініке.

Однак в ряді випадків при прийомі препарату після їди підвищується його концентрація в плазмі крові. В основному це стосується ЛЗ, метаболізуються в печінці при першому проходженні (анаприлін, метапролол, нитрофурантоин, спіронолактон, рибофлавін).

І, нарешті, існує ряд препаратів (метронідазол, ннтразепам, оксазепам, преднізолон, хлорпропамид), на всмоктування яких прийом їжі не впливає. Всмоктування ЛЗ може змінитися під впливом інших ЛЗ.

Слід згадати, що місцевий тромбофлебіт часто ускладнює внутрішньовенні ін`єкції. Його частота збільшується в міру збільшення тривалості інфузії, кислотності рідини, що вводиться (більшість розчинів для внутрішньовенного введення відрізняється кислою реакцією), а також при травмі вени катетером або голкою, В зв`язку з цим бажано, щоб введення було нетривалим і в великі вени, по можливості з щоденною зміною місця введення при необхідності тривалої інфузії.

Двігател`ная активність кишечника. Всмоктуваність ЛЗ залежить не тільки від їх властивостей. Можна очікувати, що зміни рухової активності шлунково-кишкового тракту може впливати на швидкість і ступінь всмоктування в цілому, особливо деяких препаратів.

Антацидні засоби, метоклопрамід можуть посилювати моторику шлунку, утворювати комплекси, що сприяє менш тривалого перебування ЛЗ в шлунку.

Вплив на всмоктування ЛЗ, що уповільнюють спорожнення шлунка і моторику кишечника (холіноблокатори, ТАД), збільшує швидкість всмоктування інших лікарських засобів, особливо повільно і неповно абсорбуються в шлунково-кишковому тракті (противоаритмических препарати).

У свою чергу посилення перистальтики часто зумовлює зменшення всмоктування ЛЗ, наприклад проносні засоби знижують всмоктуваність дигоксину.

При уповільненні евакуації зі шлунка більшу кількість леводопи піддається метаболізму і, отже, менша кількість всмоктується в кишечнику за участю активних транспортних систем.

Кортикостероїди і дігоксин розчиняються з працею, тому швидке проходження по кишечнику може зменшити кількість препарату, що всмоктався.

Кислотність вмісту кишечника. Швидкість всмоктування змінюється при змінах рН під впливом антацидних засобів, тому що вони підвищують рН шлункового вмісту і збільшують дисоціацію кислот (антикоагулянтів, деяких САА, саліцилатів, бутадіону), а також знижують їх розчинність в жирах і уповільнюють всмоктування. Цей ефект антацидних засобів виявляється достатнім, щоб повністю запобігти снодійну дію барбітуратів.

При використанні антацидних засобів в звичайних терапевтичних дозах цей фактор не має великого клінічного значення, так як при прийомі всередину вони швидко евакуюються зі шлунка, а площа поверхні кишечника настільки велика, що їх дія мало змінює рН середовища.

Пряма взаємодія в кишечнику. Тетрацикліни утворюють хелати з металами, тому в присутності препаратів кальцію, магнію в кишечнику, а також алюминийсодержащих антацидних засобів їх всмоктування може істотно зменшуватися. У молоці кількість кальцію настільки велике, що при прийомі тетрацикліну його вживання рекомендується обмежити. Значно знижується всмоктуваність тетрациклінів у присутності заліза.

Холестирамін порушує всмоктування тироксину і деяких ЛЗ з властивостями кислот. Всмоктування заліза підвищується в присутності аскорбінової кислоти і знижується під впливом карбонатів, тетрацикліну, а також десферроксаміна. Рідкий парафін зменшує всмоктування жиророзчинних вітамінів.

Зміни кишкової флори. Під впливом АБ може потенціюватись дію пероральних антикоагулянтів, в результаті чого знижується синтез вітаміну К в товстому кишечнику. Можливе зниження ефективності пероральних контрацептивів через зменшення реактивації кон`югованих стероїдів, секретується жовчю.

Взаємодія в процесі всмоктування.
Деякі лікарські засоби (фенформин, мефенамінова кислота), токсично впливаючи на слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, можуть порушувати всмоктування інших препаратів, а також деяких інгредієнтів їжі.

Зменшення кровопостачання шлунково-кишкового тракту (при гострій або хронічній серцевій недостатності) може порушити всмоктування ЛЗ, тому призначення ЛЗ, що поліпшують гемодинаміку (серцеві глікозиди, діуретики), може підвищити всмоктування інших препаратів.

Інгібування МАО (ніаламід) в слизовій оболонці кишечника підвищує всмоктуваність тираміну (з харчових джерел) та інших симпатоміметиків, службовців субстратом МАО. Знижується також її кількість в печінці, що супроводжується підвищенням біологічної доступності симпатомиметиков.

Судинозвужувальні засоби (адреналін) додають до місцевоанестезуючу препаратів з метою уповільнення всмоктуваності і пролонгування анестезії.

Взаємодія препаратів в організмі після їх всмоктування:

Зв`язування з білками.

ЛЗ можуть взаємодіяти безпосередньо в плазмі (протамін і гепарин, деферроксамін і залізо, димеркапрол і миш`як) -
Взаємодія за місця зв`язку з білками плазми. При використанні двох і більше ЛЗ, одне з яких володіє меншим спорідненістю до білка, відбувається його витіснення. Якщо препарат активний, то він може витіснити раніше введене ЛЗ з місць зв`язку з білками, і тоді концентрація вільної фракції першого препарату збільшується з посиленням фармакологічної активності (саліцилати, бутадіон, клофібрат витісняють зі зв`язку з білком антикоагулянти непрямої дії і збільшують частоту внутрішніх кровотеч) -

Якщо ЛЗ, витіснене зі зв`язку з білком, розподілиться в великому обсязі, тоді збільшення концентрації в плазмі його вільної фракції не настільки істотно (іміпрамін (имизин) зв`язується з білками на 95%, але у нього великий обсяг розподілу (100 л / 70 кг) , тому взаємодія з іншими ЛЗ, які витісняють його з місць зв`язку з білками, не має істотного значення. Однак проблеми можуть виникнути з НПЗЗ, тому що вони знаходяться в крові переважно в зв`язаному стані і відрізняються невеликим об`ємом розподілу.

Небажані ефекти частіше розвиваються, якщо витісняє препарат застосовують переривчасто або в різних дозах, і будуть особливо виражені, якщо потрібно ретельно стежити за концентрацією в плазмі одного з препаратів. Клінічно важливі наслідки можуть бути, якщо із зв`язку з білками витісняються антикоагулянти або пероральні гіпоглікемічні засоби.

Конкурентне витіснення може відбуватися і на рівні тканинних білків. Хінідин витісняє дігоксин з місць зв`язку з ними. Крім того, він порушує екскрецію дигоксину нирками, тому з`являється ризик підвищеної токсичності дигоксину, якщо додатково призначають хінідин без відповідного зниження дози дигоксину.

Розподіл.
ЛЗ, що впливають на кровопостачання органів і тканин, можуть порушувати розподіл інших препаратів (у хворих із застійною ССН при призначенні спазмолітичних засобів в поєднанні з кардіотонічними зростає ефект діуретиків).

ЛЗ, що поліпшують реологічні властивості крові (трентал, ксантинолу нікотинат, дипіридамол), зменшуючи в`язкість крові, агрегацію тромбоцитів і еритроцитів, сприяють зміні розподілу ЛЗ в ділянках органів, раніше недоступних для дії ЛЗ внаслідок порушення мікроциркуляції.

При інтрабронхіально введенні ЛЗ хворим з явищами бронхоспазму поряд із застосуванням специфічних ЛЗ слід призначити beta - адреностимулятори, що розширюють бронхи і сприяють надходженню ЛЗ в нижні ділянки бронхіального дерева.

Разом з тим взаємодія ЛЗ може порушити розподіл ЛЗ, сприяти збільшенню концентрації в одній ділянці і зниження в іншому, що може загрожувати не тільки зменшенням вираженості ефекту, а й можливістю розвитку побічних ефектів (застосування спазмолітиків призводить до перерозподілу кровотоку і зменшення доставки препарату в область, які живлять склерозірованнимі посудиною - синдром «обкрадання»).

Метаболізм.
Відомо більше 300 ЛС, здатних впливати на метаболізм в печінці, пригнічуючи або стимулюючи активність гепатоцитів.

індукція ферментів. Індукторами ферментів печінки є, снодійні засоби (барбітурати, хлоралгідрат), транквілізатори (діазепам, хлордіазепоксид, мепробамат), нейролептики (аміназин, тріфтазін), протисудомні (дифенін), протизапальні (бутадіон амідопірин) кошти, хлоровані інсектициди (діхлордіфенілтріхлоретан (ДДТ), харчові добавки, алкоголь, каву. У невеликих дозах деякі лікарські засоби (фенобар6італ, бутадіон, нітрати можуть стимулювати власний метаболізм (аутоіндукції).

При спільному призначенні двох ЛЗ, одне з яких індукує печінкові ферменти, а друге метаболізується в печінці, дозу останнього необхідно збільшити, а при скасуванні індуктора - знизити. Класичний приклад такої взаємодії - поєднання антикоагулянтів непрямої дії і фенобарбіталу. Доведено, що в 14% випадків причина кровотеч при лікуванні антикоагулянтами - скасування ЛЗ, які індукують ферменти печінки.

Інгібітори ферментів. До ЛЗ, що пригнічують активність ферментів печінки, відносять наркотичні анальгетики, деякі антибіотики (актиноміцин), антидепресанти, циметидин та ін. В результаті застосування комбінації ЛЗ, одне з яких пригнічує ферменти печінки, сповільнюється швидкість метаболізму іншого ЛЗ, підвищуються його концентрація в крові і ризик побічних реакцій. Так, антагоніст гістамінових Н-рецепторів циметидин дозозависимо пригнічує активність ферментів печінки і уповільнює метаболізм антикоагулянтів непрямої дії, що підвищує ймовірність кровотеч, а також beta - адреноблокаторів, що призводить до вираженої брадикардії і гіпотензії. Здатність одних препаратів порушувати метаболізм інших іноді спеціально використовують в медичній практиці. Наприклад, тетурам застосовують при лікуванні алкоголізму. Цей препарат блокує метаболізм етилового спирту на стадії ацетальдегіду, накопичення якого викликає неприємні відчуття.
взаємодія ЛЗ на рівні метаболізму може реалізовуватися через зміну печінкового кровотоку. Відомо, що лімітують фактори метаболізму препаратів з вираженим ефектом первинної елімінації (пропранолол, верапаміл і ін.) - величина печінкового кровотоку і в значно меншій мірі активність гепатоцитів. У зв`язку з цим будь-які ЛЗ, що зменшують регионарное печінковий кровообіг, знижують інтенсивність метаболізму даної групи препаратів і підвищують їх зміст в плазмі крові.

Виведення з організму.

Головним механізмом взаємодії ЛЗ в нирках вважають конкуренцію слабких кислот і слабких основ за механізми активного канальцевого транспорту. У зв`язку з тим, що на ступінь іонізації речовини великий вплив робить кислотність розчину, коливання рН, що викликаються іншими препаратами (підвищення рН бикарбонатом натрію і зниження його аскорбіновою кислотою), можуть істотно змінити виведення ЛЗ. Так, при лужної реакції сечі збільшується загальний кліренс "кислих" препаратів (бутадиона, барбітуратів, САА). Тому при лікуванні САА для попередження розвитку їх побічних ефектів (кристалурія) рекомендовано лужне пиття. Цей факт нерідко використовують на практиці для лікування отруєнь барбітуратами. Навпаки, виведення кодеїну, морфіну, новокаїну зростає при кислій реакції сечі.

Таким чином, результат взаємодії ЛЗ в фармакокінетичною фазі - зміна всмоктуваності, біодоступності, розподілу, зв`язку з білком, інтенсивності метаболічних процесів і виведення, що в кінцевому підсумку обумовлює зміну концентрації препарату в крові.

Фармакокінетична взаємодія препаратів нерідко буває непередбачуваним, так як фармакокінетика багатьох ЛЗ вивчена ще недостатньо.

Фармакодинамічна взаємодія.

Взаємодія в місці прикладання дії. Всі види фармакодинамічної взаємодії здійснюються в місцях дії ЛЗ. В результаті фармакодинамічної взаємодії може відбуватися посилення або зменшення як основного, так і побічного ефектів ЛЗ.

Взаємодія на рівні специфічного рецептора може бути продемонстровано численними прикладами конкуренції за специфічні рецептори. Це, наприклад, мають велике клінічне значення взаємини вибірково діючих антагоністів: ацетилхолін і холіноблокатори- alpha-- і beta - адреноблокатори з катехоламинами.

При передозуванні агоністів (холиномиметики, антихолінестеразні засоби, адреноміметики) до найкращим засобам лікування відносяться їх антагоністи.

Конкуренція за рецептор може відбуватися між ЛЗ односпрямованого (агоністами) і протилежно спрямованого (антагоністами) дії. Прикладом може служити одночасне або послідовне призначення alpha - блокаторів та адреналіну. На тлі блокади alpha - блокатори, викликаної, наприклад, фентоламіном, адреналін викликає не підвищення артеріального тиску, а його зниження.

Зміна фармакокінетики на рівні рецептора відбувається через те, що одне ЛЗ може впливати на активний транспорт, місцевий метаболізм і зв`язок іншого ЛЗ з неспецифічними рецепторами. Одним з найбільш демонстративних клінічних прикладів вважають - посилення аналгезії при поєднанні судинозвужувальних засобів і місцевих анестетиків. Резерпін порушує депонування катехоламінів, руйнуються МАО, що призводить зменшення їх запасу. Інгібітори МАО, пригнічуючи руйнування катехоламінів, збільшують концентрацію, що може привести до підвищення артеріального тиску.

Різновид конкурентного взаємодії за зв`язок з рецептором - антагонізм між атропіном, блокуючим М-холінорецептори, і інгібіторами АХЕ, що підвищують вміст АХ.

Взаємодія може проявлятися зміною чутливості специфічних рецепторів внаслідок прямого (наприклад, підвищення чутливості міокарда до адреналіну під час фторотанового або ціклопропанового наркозу) або опосередкованого (зменшення чутливості міокарда до серцевих глікозидів в результаті зниження вмісту К, викликаного діуретиками)

Зміна кишкової мікрофлори, що викликається протимікробними засобами, призводить до порушення синтезу ними вітаміну К і тим самим потенціює ефект антикоагулянтів непрямої дії.

Взаємодія на різних рівнях регуляції відбувається при незалежному один від одного вплив ЛЗ на різні органи або тканини, що утворюють частину фізіологічної системи-можлива також блокада або стимуляція послідовних етапів біологічного процесу. Наприклад, комбінація двох препаратів, що впливають на функцію симпатичної нервовоїсистеми на різних рівнях (клонідин і гангліоблокатори), або спільне застосування серцевих глікозидів, вазодилататорів та діуретиків у хворих з ХСН призводить до комплексного впливу на різні ланки регуляції системи кровообігу. Широке поширення з метою підвищення ефективності гіпотензивної терапії отримало комплексне призначення міотропних вазодилататорів, beta - блокаторів та діуретиків.

На закінчення необхідно відзначити специфічний вид взаємодії - вплив ЛЗ на результати лабораторних досліджень. Наприклад, пропранолол підвищує рівень в крові тироксину (Т4), знижує рівень глюкози і може пролонгувати гіпоглікемію, спричинену інсуліном. Змінюються і результати аналізів сечі, наприклад хінін, хінідин, нікотинова кислота, рибофлавін, тетрациклін, при призначенні у великих дозах змінюють показники вмісту в сечі катехоламінов- виведення катехоламінів підвищує, наприклад, нітрогліцерин, блокатори кальцієвих каналів.

Можливі неконкурентні взаємини між ЛЗ.

Клінічно важливими небажаним наслідками взаємодії ЛЗ на рівні рецептора є:

зниження ефективності симпатолітиків під впливом симпатомиметиков непрямої дії (більшість анорексигенних засобів і трициклічнихантидепресантів) -
підвищення артеріального тиску при одночасному застосуванні левадопа і інгібіторів МАО-
посилення ефектів симпатомиметиков, які є субстратом для МАО (фенілефрин. мезатон, орципреналін, тирамін харчового походження після застосування інгібіторів МАО), тому що замість руйнування в стінці кишечника вони швидко всасиваются-
трициклічніантидепресанти потенціюють дію катехоламінов-
неоміцин і стрептоміцин викликають нервово-м`язову блокаду і підсилюють дію кураре, будучи їх сінергістамі-
сечогінні тіазидового ряду потенціюють дію кураре, можливо, в результаті гіпокаліємії.

Раціональні поєднання препаратів служать основою ефективної терапії при багатьох захворюваннях.

Знання основних положень взаємодії дозволяє сформулювати мету проведення комплексної фармакотерапії - при зменшенні дози ЛЗ отримати такий же або більш виражений клінічний ефект, що і при монотерапії, і знизити ступінь ймовірності побічних ефектів.