Нейровоспаленіе

Нейровоспаленіе - це хронічне (не гостре) запалення центральної нервової системи. ²⁾ Гостре запалення зазвичай викликається пошкодженням центральної нервової системи і характеризується наявністю запальних молекул, активацією ендотеліальних клітин, відкладенням тромбоцитів і набряком тканин. Хронічне запалення є стійкою активацію гліальних клітин і надходження інших імунних клітин в головний мозок. Це хронічне запалення зазвичай асоціюється з нейродегенеративних захворюваннями. Загальні причини хронічного нейровоспаленія включають в себе:

Мікроглія - це вроджені імунні клітини центральної нервової системи. Мікроглія активно досліджує своє оточення і значно змінює свою клітинну морфологію у відповідь на нервову травму. ³⁾ Гостре запалення в головному мозку, як правило, характеризується швидкою активацією мікроглії. Під час цього періоду, не спостерігається ніякого периферійного імунної відповіді. Згодом, однак, хронічне запалення призводить до деградації тканин і гематоенцефалічного бар`єру. В цей час, мікроглія генерує активні форми кисню і вивільняє сигнали для набору периферичних імунних клітин для запальної реакціі.Астроціти - це гліальні клітини, які є найбільш поширеними клітинами в головному мозку. Вони беруть участь в обслуговуванні і підтримці нейронів і складають значну частину гематоенцефалічного бар`єру. Після інсульту головного мозку, наприклад, при черепно-мозковій травмі, астроцити можуть активуватися в відповідь на сигнали, що випускаються пошкодженими нейронами або активування мікроглією. Після активації, астроцити можуть вивільняти різні фактори росту і проходити морфологічні трансформації. Наприклад, після травми, астроцити формують гліальний рубець, що складається з протеоглікановие матриксу, що ускладнює регенерацію аксонів.

Цитокіни являють собою клас білків, які регулюють запалення, клітинну сигналізацію, а також різні клітинні процеси, такі як зростання і виживання. ⁴⁾ Хемокіни є підмножиною цитокінів, які регулюють клітинну міграцію, наприклад, залучення імунних клітин на місце інфекції або травми. Різні типи клітин в головному мозку можуть виробляти цитокіни і хемокінів, такі як мікроглія, астроцити, клітини ендотелію та інші гліальні клітини. Фізіологічно, хемокіни і цитокіни функціонують як нейромодуляторов, які регулюють процеси запалення і розвитку. У здоровому мозку, клітини секретують цитокіни, виробляючи місцеву запальну середу для набору мікроглії і очищення від інфекції або травми. Проте, при нейровоспаленіі, клітини можуть здійснювати пролонговане вивільнення цитокінів і хемокінів, що може поставити під загрозу гематоенцефалічний бар`єр. Периферійні імунні клітини призиваються на ділянки ушкодження за допомогою цих цитокінів і можуть мігрувати через скомпрометований гематоенцефалічний бар`єр в головний мозок. Загальні цитокіни, вироблені у відповідь на пошкодження мозку, включають в себе інтерлейкін-6 (IL-6), вироблений при астрогліоз і інтерлейкін-1 бета (IL-1) і фактор некрозу пухлини альфа (TNF-альфа), який може індукувати цитотоксичность нейронів. Хоча прозапальні цитокіни можуть привести до загибелі клітин і вторинного пошкодження тканин, вони необхідні для відновлення пошкодженої тканини. Наприклад, TNF- викликає нейротоксичність на ранніх стадіях нейровоспаленія, але сприяє зростанню тканини на більш пізніх стадіях запалення.

Гематоенцефалічний бар`єр - це структура, що складається з ендотеліальних клітин і астроцитів, яка утворює бар`єр між мозком і циркулюючої кров`ю. Фізіологічно, він здійснює захист мозку від потенційно токсичних молекул і клітин в крові. Астроцити формують щільні з`єднання і, отже, можуть регулювати проходження речовин через гематоенцефалічний бар`єр і входження в тканинну рідину. Після травми і тривалого вивільнення запальних чинників, таких як хемокіни, гематоенцефалічний бар`єр головного мозку може бути порушений, ставши проникним для циркулюючих компонентів крові і периферичних імунних клітин. Клітини, які беруть участь у природженому і адаптивному імунній відповіді, такі як макрофаги, Т-клітини і В-клітини, можуть потім проникнути в мозок. Це підсилює запальну середу мозку і сприяє процесам хронічної нейродегенерации і нейровоспаленія.

Черепно-мозкова травма - це травма головного мозку, викликана значним ударом по голові. Після ЧМТ запускаються репаративні і дегенеративні механізми, які призводять до виникнення запальної середовища. Протягом декількох хвилин після травми вивільняються про-запальні цитокіни. Прозапальний цитокин ІЛ-1 є одним з таких цитокінів, який посилює пошкодження тканини, викликане ЧМТ. ЧМТ може завдати значної шкоди життєво важливих компонентів в мозку, включаючи гематоенцефалічний бар`єр. ІЛ-1 викликає фрагментацію ДНК і апоптоз, а разом з TNF-альфа може привести до пошкодження гематоенцефалічного бар`єру і інфільтрації лейкоцитів.

Старіння часто пов`язано з когнітивними порушеннями і збільшенням ризику нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера. У старіючому мозку, при відсутності очевидних захворювань, спостерігається хронічно підвищений рівень прозапальних цитокінів та зниження рівня протизапальних цитокінів. Гомеостатичний дисбаланс між протизапальними і прозапальних цитокінів в процесі старіння є одним з факторів, що підвищують ризик розвитку нейродегенеративних захворювань. Крім того, з віком в мозку збільшується кількість активованої мікроглії, завдяки чому збільшується експресія головного комплексу гістосумісності II (МНС II), іонізованого кальцій зв`язує адаптера-1 (Iba1), CD86, антигену макрофагів ED1, CD4 і загального лейкоцитарного антигену. ⁵⁾ Активована мікроглія зменшує здатність нейронів проходити довгострокове потенціювання (LTP) в гіпокампі, тим самим зменшуючи здатність формувати спогади.

Хвороба Альцгеймера історично характеризується двома основними ознаками: Нейрофібрилярних клубками і амілоїдних-бета бляшками. ⁶⁾ Нейрофібрилярних клубки є нерозчинними агрегатами тау-білків, а бета-амілоїдні бляшки є позаклітинними відкладеннями бета-амілоїдних білків. В даний час вважається, що патологія хвороби Альцгеймера виходить за рамки цих двох типових ознак, що дозволяє припустити, що значна частина нейродегенерации при хворобі Альцгеймера пов`язана з нейровоспаленіем. Активована мікроглія в достатку спостерігається в мозку хворих на бронхіальну астму після смерті. Вважається, що в присутності запальних цитокінів активована мікроглія не може фагоцитировать бета-амілоїд, що може сприяти накопиченню бляшок. Крім того, при хворобі Альцгеймера активується запальний цитокін IL-1 , що пов`язано зі зниженням сінаптофізіна і подальшої синаптичної втратою. Ще одним свідченням того, що запалення пов`язане з прогресуванням захворювання при хворобі Альцгеймера, є те, що особи, які регулярно приймають нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), мають менший ризик розвитку хвороби Альцгеймера пізніше в житті.

Провідна гіпотеза щодо розвитку хвороби Паркінсона включає нейровоспаленіе в якості основного компонента. ⁷⁾ Ця гіпотеза, відома як «гіпотеза Браак», передбачає, що 1-й етап хвороби Паркінсона починається в кишечнику, про що свідчить велика кількість випадків, які починаються з запору. Запальна реакція в кишечнику може грати певну роль в агрегації альфа-синуклеїну і неправильному згортання, що є характеристикою патології хвороби Паркінсона. При наявності балансу між хорошими і поганими бактеріями в кишечнику, бактерії можуть залишатися в животі. Проте, дисбактеріоз хороших бактерій і шкідливих бактерій може привести до синдрому «дірявої кишки», створюючи запальний відповідь. Цей відгук сприяє неправильному згортання -Syn і нейронної передачі, а білок добирається до самої ЦНС. Стовбур мозку є вразливим до запалення, що пояснило б другий етап гіпотези Браак, в тому числі порушення сну і депресію. На 3 стадії гіпотези, запалення впливає на чорну субстанцію, клітини мозку, які продукують допамін, через що розвивається характерний руховий дефіцит при хворобі Паркінсона. Етап 4 хвороби Паркінсона включає дефіцити, викликані запаленням в ключових областях мозку, які регулюють виконавчу функцію і пам`ять. На підтвердження гіпотези Браак, пацієнти на стадії 3 (з руховим дефіцитом), які не відчувають когнітивного дефіциту, демонструють нейровоспаленіе кори. Це говорить про те, що нейровоспаленіе може бути попередником дефіциту при хворобі Паркінсона.

Розсіяний склероз є дуже поширеним нейрогенним захворюванням. Він характеризується демиелинизацией і нейродегенерации, які сприяють загальних симптомів когнітивного дефіциту, слабкості кінцівок і втоми. ⁸⁾ При розсіяному склерозі, запальні цитокіни порушують гематоенцефалічний бар`єр і дозволяють периферичних імунним клітинам мігрувати в центральну нервову систему. При проникненні в ЦНС, В-клітини і плазматичні клітини продукують антитіла проти мієліну на нейронах, розщеплюючи мієлін і сповільнюючи провідність в нейронах. Крім того, Т-клітини можуть проникати через гематоенцефалічний бар`єр, активуючи місцевими антигенпрезентуючими клітинами, і атакувати миелиновую оболонку. Це також впливає на розщеплення мієліну і уповільнення провідності. Як і при інших нейродегенеративних захворюваннях, активована мікроглія виробляє цитокіни, які сприяють широкому поширенню запалення. Було показано, що гальмування мікроглії знижує вираженість склерозу.

Оскільки нейровоспаленіе пов`язано з різними нейродегенеративних захворюваннями, вчені хочуть визначити, чи зверне зниження запалення нейродегенерацію. Пригнічення запальних цитокінів, таких як IL-1, знижує втрату нейронів при нейродегенеративних захворюваннях. Сучасні способи лікування розсіяного склерозу включають інтерферон-B, глатирамер ацетат і мітоксантрон, які функціонують за рахунок зменшення або пригнічення активації Т-клітин, але мають побічний ефект у вигляді системного імунітету.⁹⁾ При хвороби Альцгеймера, використання нестероїдних протизапальних препаратів знижує ризик розвитку хвороби. Сучасні методи лікування хвороби Альцгеймера включають НПЗЗ і глюкокортикоїди. НПЗП блокують перетворення простагландину Н2 в інші простагландини (ПГ) і тромбоксан (ТХ). Простагландини і тромбоксан діють як медіатори запалення і підвищують проникність капілярів.

Фізичні вправа є перспективним механізмом профілактики і лікування різних захворювань, що характеризуються нейровоспаленіе. Аеробні вправи широко використовуються для зменшення запалення на периферії. Доведено, що вправи знижують проліферацію мікроглії в головному мозку, знижують експресію гиппокампом генів, пов`язаних з імунітетом, і знижують експресію прозапальних цитокінів, таких як TNF-альфа.