Плавикс

Склад лікарського препарату Плавикс

1 таб.
клопідогрела гидросульфат (форма II) 391.5 мг,
що відповідає змісту клопідогрелю 300 мг

Допоміжні речовини: Манітол, макрогол 6000, целюлоза мікрокристалічна (з низьким вмістом води, 90 мкм), гипролоза низькозаміщена, масло касторове гідрогенізована.

Склад плівкової оболонки: опадрай рожевий (лактоза, гіпромелоза, титану діоксид (Е171), триацетин, барвник заліза оксид червоний (Е172)), віск карнаубський.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Фармакотерапевтична група

антиагрегант

Фармакологічні властивості

Антиагрегант. Клопідогрел є пролекарство, один з метаболітів якого є активним і пригнічує агрегацію тромбоцитів. Активний метаболіт клопідогрелю вибірково пригнічує зв`язування аденозиндифосфату (АДФ) з P2Y12 рецептором тромбоцитів і наступну АДФ-опосередковану активацію комплексу глікопротеїну IIb / IIIa, приводячи до придушення агрегації тромбоцитів. Завдяки необоротного зв`язування, тромбоцити залишаються несприйнятливими до стимуляції АДФ протягом усього строку свого життя (приблизно 7-10 днів), а відновлення нормальної функції тромбоцитів відбувається зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.

Агрегаціятромбоцитів, що викликається агоністами, відмінними від АДФ, також відзначено зниження за рахунок блокади посиленою активації тромбоцитів вивільненим АДФ.

Оскільки утворення активного метаболіту відбувається за допомогою ферментів системи Р450, деякі з яких можуть відрізнятися поліморфізмом або можуть інгібувати іншими препаратами, не у всіх пацієнтів можливо адекватне пригнічення агрегації тромбоцитів. При щоденному прийомі клопідогрелу в дозі 75 мг з першого ж дня прийому відзначається значне придушення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, яке поступово збільшується протягом 3-7 днів і потім виходить на постійний рівень (при досягненні рівноважного стану). У рівноважному стані агрегація тромбоцитів пригнічується в середньому на 40-60%. Після припинення прийому клопідогрелю агрегаціятромбоцитів і час кровотечі поступово повертаються до початкового рівня в середньому протягом 5 днів.

При порівнянні фармакодинамических властивостей клопідогрелю у чоловіків і жінок, менше інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів спостерігається у жінок, але статевих відмінностей в подовженні часу кровотечі не виявляється.

У пацієнтів з недавно перенесеним інфарктом міокарда, інсультом та діагностованою оклюзійною хворобою периферичних артерій прийом препарату Плавикс в дозі 75 мг / сут достовірно знижує ризик розвитку ішемічних ускладнень (комбінований показник розвитку інфаркту міокарда, інсульту і серцево-судинної смерті), причому він має найбільшою ефективністю у пацієнтів з оклюзійної хворобою периферичних артерій, особливо в поєднанні з інфарктом міокарда в анамнезі, а також більш ефективний у пацієнтів молодше 75 років.

У пацієнтів з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда) прийом препарату Плавикс (навантажувальна доза - 300 мг, потім - по 75 мг / добу) в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) (75-325 мг 1 раз / добу) і іншими стандартними терапіями, незалежно від одночасно проведених видів лікування (гепаринотерапия, блокатори глікопротеїну IIb / IIIа, гіполіпідемічні препарати, бета-адреноблокатори, інгібітори АПФ) і від доз АСК, достовірно знижує сумарний ризик розвитку ішемічних ускладнень: гострого інфарк а міокарда, інсульту і серцево-судинної смерті зі зниженням відносного ризику при консервативному лікуванні на 17% - після проведення черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (ЧТКА) зі стентування або без стентування на 29% і після аорто-коронарного шунтування на 10%.

У пацієнтів з гострим інфарктом міокарда (ІМ) з підйомом сегмента ST прийом препарату Плавикс (протягом перших 12 год ІМ навантажувальна доза - 300 мг, потім - по 75 мг / добу) в комбінації з АСК (навантажувальна доза 150-325 мг, потім - по 75-162 мг 1 раз / добу) і фібринолітиків і, за свідченнями, з гепарином зменшує комбінований показник частоти виявляється при ангіографії на момент виписки зі стаціонару оклюзії коронарної артерії, що відноситься до зони інфаркту, або смертей, або розвитку повторного им- а для пацієнтів, яким не проводилося ангіографії ін і виписці - частоту смерті або повторного ІМ до 8 дня ІМ або до моменту виписки зі стаціонару, в основному за рахунок зменшення частоти оклюзії коронарної артерії, що відноситься до зони інфаркту.

У хворих з гострим ІМ з підйомом сегмента ST, зниженням сегмента ST або блокадою лівої ніжки пучка Гіса прийом препарату Плавикс по 75 мг / сут в комбінації з АСК по 162 мг 1 раз / добу призводить до зменшення частоти смертей по будь-якої причини і сумарною частоти першого повторного ІМ, інсульту і смертей.

Показання до застосування Плавикс

Запобігання атеротромботичних ускладнень (в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою) у пацієнтів з гострим коронарним синдромом:

- без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), включаючи пацієнтів, яким було проведено стентування при чрескожном коронарном вмешательстве-

- з підйомом сегмента ST (гострий інфаркт міокарда).

Протипоказання

- тяжка печінкова недостатність-

- гостра кровотеча, наприклад, кровотеча з виразки або внутрішньочерепний кровоізліяніе-

- рідкісна спадкова непереносимість лактози, дефіцит лактази і синдром мальабсорбції глюкози-галактози-

- вагітність-

- період лактаціі-

- дитячий вік до 18 років (безпека і ефективність застосування не встановлені) -

- підвищена чутливість до компонентів препарату.

З обережністю

- при помірній печінковій недостатності, при якій можлива схильність до кровотечі (обмежений клінічний досвід застосування) -

- при нирковій недостатності (обмежений клінічний досвід застосування) -

- при травмах, хірургічних втручаннях (ризик посилення кровотечі) -

- при захворюваннях, при яких є схильність до розвитку кровотеч (особливо шлунково-кишкових або внутрішньоочних) -

- при одночасному прийомі НПЗЗ, в т.ч. і селективних інгібіторів ЦОГ-2

- при одночасному призначенні варфарину, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb / IIIа-

- у пацієнтів з генетично зумовленим зниженням функції ізоферменту CYP2C19 (у пацієнтів, які є слабкими СYP2C19-метаболізаторами, при застосуванні клопідогрелю в рекомендованих дозах утворюється менше активногометаболіту клопідогрелю і слабкіше виражено його антиагрегантну дію-слабкі метаболізатори, які отримують клопідогрель в рекомендованих дозах, при гострому коронарним синдромі або чрескожном коронарном втручанні, можуть мати більш високу частоту серцево-судинних ускладнень, ніж пацієнти з нормальною функцією CYP2C19).

Застереження при використанні

В якості запобіжного заходу не рекомендується прийом клопідогрелю при вагітності через відсутність клінічних даних по його прийому вагітними жінками, хоча дослідження на тваринах і не виявили ні прямих, ні непрямих несприятливих ефектів на перебіг вагітності, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток.

Грудне вигодовування в разі лікування клопідогрелем слід припинити, тому що було показано, що клопідогрел і / або його метаболіти виділяються з грудним молоком.

При лікуванні клопідогрелем, особливо протягом перших тижнів лікування та / або після інвазивних кардіологічних процедур / хірургічного втручання, необхідно вести ретельне спостереження за пацієнтами на предмет виключення ознак кровотечі, в т.ч. і прихованого.

У зв`язку з ризиком розвитку кровотечі та гематологічних небажаних ефектів у разі появи в ході лікування клінічних симптомів, підозрілих на виникнення кровотечі, слід терміново зробити клінічний аналіз крові, визначити АЧТЧ, кількість тромбоцитів, показники функціональної активності тромбоцитів і провести інші необхідні дослідження.

Клопідогрел, також як і інші антитромбоцитарні препарати, слід застосовувати з обережністю у хворих з травмами, хірургічними втручаннями або іншими патологічними станами, через ризик посилення кровотечі, а також у хворих отримують ацетилсаліцилову кислоту, нестероїдні протизапальні засоби, в т.ч. інгібітори ЦОГ-2, гепарин або інгібітори глікопротеїну IIb / IIIa через підвищений ризик розвитку кровотечі.

Спільне застосування клопідогрелю з варфарином може посилити інтенсивність кровотеч, тому, за винятком особливих рідкісних клінічних ситуацій (таких як наявність флотірующего тромбу в лівому шлуночку, стентування у пацієнтів з миготливою аритмією) спільне застосування клопідогрелю з варфарином не рекомендується.

Якщо хворого чекає планова хірургічна операція, і при цьому немає необхідності в антитромбоцитарних ефектом, то за 5-7 днів до операції прийом клопідогрелю слід припинити.

Хворі повинні бути попереджені про те, що при прийомі клопідогрелу (одного або в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою) для зупинки кровотечі може знадобитися більше часу, а також про те, що в разі виникнення у них незвичайного (за місцем чи тривалістю) кровотечі їм слід повідомити про це свого лікаря. Перед будь-майбутньою операцією і перед початком прийому будь-якого нового лікарського препарату хворі повинні повідомляти лікаря (включаючи стоматолога) про прийом клопідогрелю.

Дуже рідко після застосування клопідогрелю (іноді навіть нетривалого) відзначалися випадки розвитку тромботической тромбоцитопенічна пурпура (ТТП), яка характеризується тромбоцитопенією і мікроангіопатичною гемолітична анемія, що супроводжуються неврологічними розладами, порушенням функції нирок і лихоманкою. ТТП є потенційно загрозливим життя станом, що вимагає негайного лікування, включаючи плазмаферез.

В період лікування необхідно контролювати функціональну активність печінки. При важких ураженнях печінки слід пам`ятати про ризик розвитку геморагічного діатезу.

Прийом клопідогрелю не рекомендується при гострому інсульті з давністю менше 7 днів (тому що відсутні дані щодо його застосування при цьому стані). Плавикс не слід приймати хворим із рідкісною спадковою непереносимістю лактози, дефіцитом лактази і синдромоммальабсорбції глюкози-галактози.

У пацієнтів, які є слабкими СYP2C19-метаболізаторами клопидогрел в рекомендованих дозах, утворюється менше активногометаболіту клопідогрелю і слабше виражений його ефект на функцію тромбоцитів. Пацієнти з гострим коронарним синдромом або піддаються черезшкірне коронарне втручання і є слабкими СУР2С19-метаболізаторами, які отримують клопідогрель в рекомендованих дозах, можуть мати більш високу частоту серцево-судинних ускладнень, ніж пацієнти з нормальною функцією CYP2C19. Є тести для генотипування изофермента CYP2C19- ці тести можуть використовуватися для допомоги у визначенні терапевтичної стратегії. Можливо обговорення використання більш високих доз клопідогрелю у пацієнтів з встановленим генотипом слабкого CYP2C19-метаболізатори.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Плавикс не робить істотного впливу на здатності, необхідні для керування автомобілем або роботи з механізмами.

Взаємодія з лікарськими препаратами

Варфарин: одночасний прийом разом з клопідогрелем може збільшити інтенсивність кровотеч, тому застосування цієї комбінації не рекомендується.

Блокатори глікопротеїну IIb / IIIa: призначення блокаторів глікопротеїну IIb / IIIa спільно з клопідогрелем вимагає обережності у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі (при травмах і хірургічних втручаннях або інших патологічних станах).

Ацетилсаліцилова кислота: ацетилсаліцилова кислота не змінює ефекту клопідогрелю, ингибирующего АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель потенціює вплив ацетилсаліцилової кислоти на колаген-індуковану агрегацію тромбоцитів. Проте, одночасний з клопідогрелем прийом ацетилсаліцилової кислоти по 500 мг 2 рази / добу протягом 1 дня не викликав суттєвого збільшення часу кровотечі, що викликається прийомом клопідогрелю. Між клопідогрелем і ацетилсаліциловою кислотою можлива фармакодинамічна взаємодія, яке призводить до підвищення ризику кровотечі. Тому при їх одночасному застосуванні слід дотримуватися обережності, хоча в клінічних дослідженнях пацієнти отримували комбіновану терапію клопідогрелем і ацетилсаліциловою кислотою до одного року.

Гепарин: за даними клінічного випробування, проведеного за участю здорових осіб, при прийомі клопідогрелу не було потрібно зміни дози гепарину і не змінювалося його антикоагулянтну дію. Одночасне застосування гепарину змінювало антиагрегантної ефекту клопідогрелю. Між клопідогрелем і гепарином можлива фармакодинамічна взаємодія, яке може збільшувати ризик розвитку кровотеч, тому одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

Тромболітики: безпека спільного застосування клопідогрелю, фібрин-специфічних або фібрин-неспецифічних тромболітиків препаратів і гепарину була досліджена у хворих з гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущих кровотеч була аналогічна тій, яка спостерігалася в разі спільного застосування тромболітиків коштів і гепарину з ацетилсаліциловою кислотою.

НПЗЗ: в клінічному дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, спільне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало приховані втрати крові через шлунково-кишкового тракту. Однак у зв`язку з відсутністю досліджень щодо взаємодії клопідогрелю з іншими НПЗЗ, в даний час невідомо, чи є підвищений ризик шлунково-кишкових кровотеч при прийомі клопідогрелу разом з іншими НПЗЗ. Тому призначення НПЗЗ, в т.ч. інгібіторів ЦОГ-2, в поєднанні з клопідогрелем слід проводити з обережністю.

Інша комбінована терапія

Оскільки клопидогрел метаболізується до освіти свого активного метаболіту частково за допомогою ізоферменту CYP2C19, використання препаратів пригнічують цю систему може привести до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю. Клінічне значення цієї взаємодії не встановлено. Слід уникати одночасного застосування з клопідогрелем сильних або помірних інгібіторів CYP2C19 (наприклад, омепразолу). Якщо інгібітори протонового насоса повинні прийматися одночасно з клопідогрелем, слід використовувати інгібітор протонового насоса з найменшою активністю інгібування ізоферменту CYP2C19, такий як пантопразол.

Інгібітори протонового насоса

У клінічних дослідженнях було показано, що одночасний прийом клопідогрелу в стандартному режимі (300 мг навантажувальна доза / 75 мг підтримуюча доза) і омепразолу 80 мг приводив до суттєвого зменшення утворення активного метаболіту клопідогрелю і його антиагрегантної дії, незалежно від того, чи приймалися ці препарати одночасно або з інтервалом в 12 ч. Однак при використанні режиму високих доз клопідогрелю (600 мг навантажувальна доза / 150 мг підтримуюча доза) освіту активногометаболіту і агрегація тромбоцитів були т Акімі ж, як і при прийомі одного клопідогрелю при стандартному режимі дозування.

При одночасному застосуванні клопідогрелю (300 мг - навантажувальна доза, потім 75 мг / сут - підтримуюча доза) і пантопразолу 80 мг експозиція активного метаболіту клопідогрелю знижувалася на 20% (день 1) і на 14% (день 5). Середнє значення інгібування агрегації тромбоцитів знижувався на 15% (через 24 год) і на 11% (через 5 днів). Ці незначні зміни свідчать на користь того, що клопідогрел можна приймати в поєднанні з пантопразолом.

У дослідженні CURRENT було показано відсутність взаємодії між клопідогрелем і інгібіторами протонового насоса (в основному приймалися омепразол і пантопразол) за основними показниками ефективності (серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда або інсульт) і деяким другорядним показниками, включаючи тромбоз стента.

варфарин

Хоча прийом клопідогрелю 75 мг / добу не змінював фармакокінетику варфарину (субстрату CYP2C19) або MHO у пацієнтів, які тривалий час отримують лікування варфарином, одночасний прийом клопідогрелу збільшує ризик кровотечі у зв`язку з його незалежним додатковим ефектом на гемостаз. Однак у високих концентраціях in vitro клопидогрел ингибировал активність CYP2C19.

Було проведено ряд клінічних досліджень з клопідогрелем та іншими одночасно призначеними препаратами з метою вивчення можливих фармакодинамических і фармакокінетичних взаємодій, які показали, що:

- при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами одночасно клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії НЕ наблюдалось-

- одночасне застосування фенобарбіталу та естрогенів не зробило істотного впливу на фармакодинаміку клопідогрела-

- фармакокінетичні показники дигоксину та теофіліну не змінювалися при їх спільному застосуванні з клопідогрелом-

- антацидні кошти не зменшували абсорбції клопідогрела-

- фенітоїн і толбутамід можна з безпекою застосовувати одночасно з клопідогрелем (дослідження CAPRIE), незважаючи на те, що дані, отримані в ході досліджень з мікросомами печінки людини, свідчать про те, що карбоксильний метаболіт клопідогрелю може пригнічувати активність ізоферменту CYP2C9 сімейства цитохрому Р450, що може призводити до підвищення плазмових концентрацій деяких лікарських засобів (фенітоїну, толбутаміду та деяких НПЗЗ), які метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9, інгібітори АПФ, сечогінні , Бета-адреноблокатори, блокатори повільних кальцієвих каналів, гіполіпідемічні засоби, коронарні вазодилататори, гіпоглікемічнізасоби (в т.ч. інсулін), протиепілептичні засоби, гормонозаместительная терапія і блокатори глікопротеїну IIb / IIIа: в клінічних дослідженнях не було виявлено клінічно значимого небажаної взаємодії.

Спосіб застосування та дозування Плавикс

Антиагрегант. Клопідогрел є пролекарство, один з метаболітів якого є активним і пригнічує агрегацію тромбоцитів. Активний метаболіт клопідогрелю вибірково пригнічує зв`язування аденозиндифосфату (АДФ) з P2Y12 рецептором тромбоцитів і наступну АДФ-опосередковану активацію комплексу глікопротеїну IIb / IIIa, приводячи до придушення агрегації тромбоцитів. Завдяки необоротного зв`язування, тромбоцити залишаються несприйнятливими до стимуляції АДФ протягом усього строку свого життя (приблизно 7-10 днів), а відновлення нормальної функції тромбоцитів відбувається зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.

Агрегаціятромбоцитів, що викликається агоністами, відмінними від АДФ, також відзначено зниження за рахунок блокади посиленою активації тромбоцитів вивільненим АДФ.

Оскільки утворення активного метаболіту відбувається за допомогою ферментів системи Р450, деякі з яких можуть відрізнятися поліморфізмом або можуть інгібувати іншими препаратами, не у всіх пацієнтів можливо адекватне пригнічення агрегації тромбоцитів. При щоденному прийомі клопідогрелу в дозі 75 мг з першого ж дня прийому відзначається значне придушення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, яке поступово збільшується протягом 3-7 днів і потім виходить на постійний рівень (при досягненні рівноважного стану). У рівноважному стані агрегація тромбоцитів пригнічується в середньому на 40-60%. Після припинення прийому клопідогрелю агрегаціятромбоцитів і час кровотечі поступово повертаються до початкового рівня в середньому протягом 5 днів.

При порівнянні фармакодинамических властивостей клопідогрелю у чоловіків і жінок, менше інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів спостерігається у жінок, але статевих відмінностей в подовженні часу кровотечі не виявляється.

У пацієнтів з недавно перенесеним інфарктом міокарда, інсультом та діагностованою оклюзійною хворобою периферичних артерій прийом препарату Плавикс в дозі 75 мг / сут достовірно знижує ризик розвитку ішемічних ускладнень (комбінований показник розвитку інфаркту міокарда, інсульту і серцево-судинної смерті), причому він має найбільшою ефективністю у пацієнтів з оклюзійної хворобою периферичних артерій, особливо в поєднанні з інфарктом міокарда в анамнезі, а також більш ефективний у пацієнтів молодше 75 років.

У пацієнтів з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда) прийом препарату Плавикс (навантажувальна доза - 300 мг, потім - по 75 мг / добу) в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) (75-325 мг 1 раз / добу) і іншими стандартними терапіями, незалежно від одночасно проведених видів лікування (гепаринотерапия, блокатори глікопротеїну IIb / IIIа, гіполіпідемічні препарати, бета-адреноблокатори, інгібітори АПФ) і від доз АСК, достовірно знижує сумарний ризик розвитку ішемічних ускладнень: гострого інфарк а міокарда, інсульту і серцево-судинної смерті зі зниженням відносного ризику при консервативному лікуванні на 17% - після проведення черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (ЧТКА) зі стентування або без стентування на 29% і після аорто-коронарного шунтування на 10%.

У пацієнтів з гострим інфарктом міокарда (ІМ) з підйомом сегмента ST прийом препарату Плавикс (протягом перших 12 год ІМ навантажувальна доза - 300 мг, потім - по 75 мг / добу) в комбінації з АСК (навантажувальна доза 150-325 мг, потім - по 75-162 мг 1 раз / добу) і фібринолітиків і, за свідченнями, з гепарином зменшує комбінований показник частоти виявляється при ангіографії на момент виписки зі стаціонару оклюзії коронарної артерії, що відноситься до зони інфаркту, або смертей, або розвитку повторного им- а для пацієнтів, яким не проводилося ангіографії ін і виписці - частоту смерті або повторного ІМ до 8 дня ІМ або до моменту виписки зі стаціонару, в основному за рахунок зменшення частоти оклюзії коронарної артерії, що відноситься до зони інфаркту.

У хворих з гострим ІМ з підйомом сегмента ST, зниженням сегмента ST або блокадою лівої ніжки пучка Гіса прийом препарату Плавикс по 75 мг / сут в комбінації з АСК по 162 мг 1 раз / добу призводить до зменшення частоти смертей по будь-якої причини і сумарною частоти першого повторного ІМ, інсульту і смертей.

Побічні ефекти

Побічні ефекти, що спостерігалися в ході клінічних досліджень

Безпека клопідогрелю була досліджена більш ніж у 44 000 хворих на, в т.ч. більш ніж в 1200 хворих, які отримували лікування протягом року або більше. Переносимість клопідогрелю в дозі 75 мг / сут в дослідженні CAPRIE відповідала переносимості ацетилсаліцилової кислоти в дозі 325 мг / сут. Загальна переносимість клопідогрелю була подібна переносимості ацетилсаліцилової кислоти, незалежно від віку, статі та расової приналежності хворих. Нижче перераховані клінічно значущі небажані ефекти, що спостерігалися в п`яти великих клінічних дослідженнях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT і ACTIVE-A.

кровотечі

У клінічному дослідженні CAPRIE

Загальна частота всіх кровотеч у хворих, які отримували або клопідогрель або ацетилсаліцилову кислоту, склала 9.3%. Частота важких кровотеч при застосуванні клопідогрелю становила 1.4%, а при застосуванні ацетилсаліцилової кислоти -1.6%.

У хворих, які отримували клопідогрель, і у хворих, які отримували ацетилсаліцилову кислоту, шлунково-кишкові кровотечі зустрічалися відповідно 2% і 2.7% випадків, а госпіталізація знадобилася в 0.7% і 1.1% випадків.

Частота інших кровотеч була вище у хворих, які отримували клопідогрель, ніж у пацієнтів, які отримували ацетилсаліцилову кислоту (7.3% проти 6.5%, відповідно). Однак частота важких кровотеч в обох групах була однаковою (0.6% проти 0.4%). Найбільш часто в обох групах спостерігали пурпуру / синці і носові кровотечі. Рідше зустрічалися гематоми, гематурія і очні крововиливи (в основному, кон`юнктівние). Частота внутрішньочерепних крововиливів становила 0.4% у хворих, які отримували клопідогрель, і 0.5% - у хворих, які отримували ацетилсаліцилову кислоту.

У клінічному дослідженні CURE

Спостерігалося збільшення частоти розвитку великих і малих кровотеч у групі клопідогрель + ацетилсаліцилова кислота в порівнянні з групою плацебо + ацетилсаліцилова кислота (частота випадків 3.7% проти 2.7% для великих кровотеч і 5.1% проти 2.4% для малих кровотеч). Головними локалізаціями великих кровотеч були шлунково-кишкові кровотечі та кровотечі в місці пунктирування артерії.

Застосування комбінації клопідогрелю з ацетилсаліциловою кислотою в порівнянні застосуванням комбінації плацебо з ацетилсаліциловою кислотою не приводило до статистично достовірного підвищення частоти небезпечних для життя кровотеч (2.2% і 1.8%), відповідно) і летальних кровотеч (0.2% в обох групах). Частота безпечних для життя великих кровотеч була достовірно вище в групі клопідогрель + ацетилсаліцилова кислота в порівнянні з групою плацебо + ацетилсаліцилова кислота (1.6% проти 1%), а частота внутрішньочерепних крововиливів в обох групах становила 0.1%.

Частота великих кровотеч при застосуванні комбінації клопідогрель + ацетилсаліцилова кислота залежала від дози останньої (<100 мг - 2.6%- 100-200 мг - 3.5%, >200 мг - 4.9%), так само, як їх частота при застосуванні однієї ацетилсаліцилової кислоти (<100 мг - 2%, 100-200 мг - 2.3%, >200 мг - 4%). У хворих, які припинили прийом препарату більш ніж за 5 днів до аортокоронарного шунтування, не відзначалося почастішання випадків великих кровотеч протягом 7 днів після цього втручання (4.4% при прийомі клопідогрелу + ацетилсаліцилова кислота проти 5.3% при прийомі однієї ацетилсаліцилової кислоти). У хворих, що залишалися на антиагрегантної терапії протягом останніх п`яти днів перед аортокоронарним шунтуванням, частота цих ускладнень після втручання становила 9.6% (клопідогрель + ацетилсаліцилова кислота) і 6.3% (одна ацетилсаліцилова кислота).

У клінічному дослідженні CLARITY

Частота розвитку великих кровотеч (визначаються як внутрішньочерепна кровотеча або кровотеча, що асоціюється зі зниженням гемоглобіну більш ніж на 5 г / дл) було подібним в групах клопидогрел + ацетилсаліцилова кислота і плацебо + плюс ацетилсаліцилова кислота (1.3% проти 1.1%) і практично не залежала від вихідних характеристик пацієнтів і виду фібринолітичної терапії або гепаринотерапии. Частота летальних кровотеч (0.8% і 0.6% в групах клопидогрел + ацетилсаліцилова кислота і плацебо + ацетилсаліцилова кислота, відповідно) і внутрішньочерепних крововиливів (0.5%> і 0.7% в групах клопидогрел + ацетилсаліцилова кислота і плацебо + ацетилсаліцилова кислота, відповідно) була низькою і достовірно не розрізнялася в обох групах лікування.

У клінічному дослідженні COMMIT

Загальна частота нецеребральних великих кровотеч або церебральних кровотеч була низькою і достовірно не розрізнялася в обох групах (0.6% і 0.5% в групах клопидогрел + ацетилсаліцилова кислота і плацебо + ацетилсаліцилова кислота відповідно).

У дослідженні ACTIVE А частота розвитку великих кровотеч у групі клопідогрель + ацетилсаліцилова кислота була вище, ніж в групі плацебо + ацетилсаліцилова кислота (6.7% проти 4.3%). Великі кровотечі в основному були позачерепними в обох групах (5.3% в групі клопідогрель + ацетилсаліцилова кислота 3.5% в групі плацебо + ацетилсаліцилова кислота), головним чином спостерігалися шлунково-кишкові кровотечі (3.5% проти 1.8%). У групі клопідегрел + ацетилсаліцилова кислота внутрішньочерепних крововиливів було більше (1.4% проти 0.8% відповідно).

Були відсутні статистично значущі відмінності між групами лікування в частоті виникнення фатальних кровотеч і геморагічного інсульту (0.8% і 0.6% відповідно).

гематологічні порушення

У клінічному дослідженні CAPRIE

Тяжка нейтропенія (<0.45 109/л) наблюдалась у 4 больных (0.04%), получавших клопидогрел, и у 2 больных (0.02%), получавших ацетилсалициловую кислоту. У двух из 9599 пациентов, получавших клопидогрел, число нейтрофилов было равно нулю, а ни у одного из 9586 пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту, такой степени снижения количества нейтрофилов не отмечалось. В ходе лечения клопидогрелом наблюдался один случай апластической анемии.

Частота тяжкої тромбоцитопенії (<80 109/л) составляла 0.2% в группе клопидогрела и 0.1% в группе ацетилсалициловой кислоты.

У клінічних дослідженнях CURE і CLARITY

Число хворих з тромбоцитопенією або нейтропенією в обох групах було однаковим.

Інші клінічно значимі побічні ефекти

Побічні ефекти, що спостерігалися в клінічних дослідженнях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT і ACTIVE-A з частотою 0.1%, а також всі серйозні побічні ефекти представлені нижче, у відповідності з наступною класифікацією: дуже часто ( 10%) - часто ( 1% і <10%)- нечасто ( 0.1% и <1%)- редко ( 0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

З боку нервової системи: нечасто - головний біль, запаморочення і парестезія- рідко - вертиго.

З боку травної системи: часто - діарея, біль у животі, діспепсія- нечасто - виразка шлунка і дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм.

З боку системи згортання крові: нечасто - подовження часу кровотечі.

З боку системи кровотворення: нечасто - тромбоцітопенія- лейкопенія, нейтропенія та еозинофілія.

З боку шкіри і підшкірних тканин: нечасто - висип, свербіж.

Побічні ефекти, що спостерігалися в постмаркетинговомуу періоді

З боку системи згортання крові: дуже рідко - випадки серйозних кровотеч, головним чином, в підшкірно-жирову клітковину, м`язи і суглоби, очних крововиливів (кон`юнктивальних, в тканини і сітківку ока), кровотеч з органів дихання, носових кровотеч, гематурії, кровотеч з післяопераційної рани- випадки кровотеч з летальним результатом (головним чином, внутрішньочерепних, шлунково-кишкових і ретроперитонеальному).

З боку системи кровотворення: дуже рідко - агранулоцитоз, апластична анемія / панцитопенія, тромбоцитопенічна тромбогемолітіческая пурпура.

З боку імунної системи: дуже рідко - анафілактоїдні реакції, сироваткова хвороба.

З боку психіки: дуже рідко - сплутаність свідомості, галюцинації.

З боку нервової системи: дуже рідко - зміни смакових відчуттів.

З боку серцево-судинної системи: дуже рідко - васкуліт, зниження артеріального тиску.

З боку дихальної системи: дуже рідко - бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт.

З боку травної системи: дуже рідко - панкреатит, коліт (у т.ч. виразковий або лімфоцитарний коліт), стоматит, зміна печінкових проб, гепатит (неінфекційний), гостра печінкова недостатність.

Алергічні реакції: дуже рідко - кропив`янка, ангіоневротичний набряк.

Дерматологічні реакції: дуже рідко - макулопапульозний або еритематозні висипання, бульозний дерматит (мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз), екзема і плоский лишай.

З боку кістково-м`язової системи: дуже рідко - артралгія, артрит, міалгія.

З боку сечовидільної системи: дуже рідко - гломерулопатия, збільшення вмісту сироватковогокреатиніну.

Інші: дуже рідко - лихоманка.

Передозування

Симптоми: передозування клопідогрелю може вести до збільшення часу кровотечі з подальшими ускладненнями у вигляді кровотечі.

Лікування: при появі кровотечі потрібне проведення відповідних лікувальних заходів. Антидот клопідогрелю не встановлено. Якщо необхідно швидке відновлення подовжити часу кровотечі, то рекомендується проведення переливання тромбоцитарної маси.

Увага, тільки СЬОГОДНІ!