Комп`ютерне моделювання препаратів для боротьби з інфекціями

Зміст

• Відео: Хренова Марія
• Відео: 015. Багаторівневе моделювання біомолекул як інструмент для боротьби з усім - Артур Залевський

Розвиток сучасної медицини в області трансплантології і хіміотерапії при лікуванні онкологічних захворювань, пов`язане саме з цим відкриттям. Однак з часом інфекційні бактерії пристосувалися і виробили штами, стійкі до дії антибіотиків.

Вперше поява штамів золотистого стафілокока, стійкого до впливу пеніциліну було зафіксовано ще в 1944 році. Через півстоліття після реєстрації цього факту, поширення мультирезистентних бактерій стало повсюдним і перетворилося в глобальну проблему на всіх континентах. У доповіді Всесвітньої організації охорони здоров`я (ВООЗ), опублікованому в 2014 році, заявлялося, що невжиття термінових заходів може призвести до катастрофи.

Причиною появи стійких до антибіотиків форм бактерій, є безсистемне застосування антибіотиків людьми при самолікуванні. Та й лікарі нерідко виписують хворим антибіотики, особливо не вникаючи в суть проблеми. В процесі лікування бактерії мутують і створюють успішні форми, і в подальшому формують цілі популяції, які потім широко поширюються.

В даний час відомо про стійкі до антибіотиків штамів сальмонели, золотистого стафілокока, пневмокока, кишкової палички, пневмонії та деяких штамів Neisseria gonorrhoeae Shigella. Крім того стійкі до антибіотиків бактерії люди можуть купувати і від тварин. Адже в умовах великої скупченості тварин на невеликому просторі застосування антибіотиків необхідно для лікування тварин. Зараз тільки 20 відсотків від всіх антибіотиків споживається людьми, а інші 80% застосовуються в тваринництві. Рішення проблеми позбавлення стійкості до антибіотиків бактерій необхідно вирішувати також шляхом зниження споживання антибіотиків в сільському господарстві.

Одним із шляхів вирішення цієї проблеми є розробка нових більш ефективних препаратів, що борються з інфекціями. Але, по-перше цей метод дуже витратний і збільшує вартість лікування в десятки разів, а по-друге з часом препарати успішно пристосовуються навіть до нових лікарських засобів. Відомо, що так звані антимікробні пептиди, яких налічується велика група, при взаємодії на мембрану бактерії утворюють в ній різні дефекти, пори. При цьому виникає осмотичний шок через зникнення різниці в результаті концентрацій іонів всередині і окружності клітини. Використовуючи традиційні підходи, фармацевтичні компанії та академічні лабораторії ведуть постійну роботу по вдосконаленню таких препаратів.

Тому, більш ефективним, є спосіб створення так званих пробіотиків, які на молекулярному рівні впливають на хвороботворні мікроби. Для вирішення проблеми резистентності (стійкості лікарських препаратів) вчені шукають нові шляхи. Одним з цих напрямків є вивчення реакції самих бактерій по відношенню до поведінки недружнім і агресивно налаштованих до них штамів. В процесі еволюції бактерії виробили в боротьбі з небажаними сусідами оригінальні прийоми і синтезували цікаві молекули. Як проходить процес вироблення бактеріями молекул, здатних привести до загибелі інших бактеріальних клітин, можна з`ясувати за допомогою комп`ютерного моделювання.

Одним з проектів біомедичної лабораторії з комп`ютерного моделювання передбачено в якості об`єктів спостереження, так звані антибіотики. Обрані вони через незвичайності пептидних сполук, які складаються не тільки з канонічних амінокислотних залишків, а й містять сильно модифіковані, тобто з нестандартною хімічною структурою, амінокислотні залишки. На відміну від звичайних лінійних антибактеріальних пептидів, такий антибіотик складається з послідовно розташованих декількох макроциклов. В якості досліджуваного матеріалу взято низин, який використовується як пептидний антибіотик в харчовій промисловості. Абсолютно нешкідливий для людини, він дуже ефективно вбиває деякі види бактерій.

Бактерія липида II, яку знищує антибіотик, складається з невеликого пептидного фрагмента і гідрофобного хвоста, який ніби закріплює саму молекулу в мембрані. Проблема полягає в тому, що начебто молекула ліпіду II в оточенні близьких за властивостями інших ліпідних молекул, що мають заряджені і полярні групи, повинна мати сильну захист. Так ось в лабораторії при проведенні комп`ютерного моделювання, коли в мембрани, що імітують бактерії, були вмонтовані молекули ліпіду II, з`ясувалися дивовижні речі.

За допомогою розрахунків складної надмолекулярной системи на суперкомп`ютері було встановлено, що молекула ліпіду II дуже сильно впливає на зміну властивостей навколишнього мембрани. В процесі моделювання властивостей мембрани, з мішенню і без неї. З`ясувалося, що молекули антибіотика розпізнають свою мішень (ліпід II) з якої вони повинні зв`язатися і зруйнувати на підставі виникає в мембрані патерну. Також було з`ясовано, як відбувається сам процес наведення молекули антибіотика на мішень.

Результати комп`ютерного моделювання показують, в якому напрямку слід далі рухатися по шляху підвищення опірності організму не тільки людини, але і тварин впливу хвороботворних бактерій. З цією метою планується взяти велику кількість з`єднань, схожих на антибіотик за своїми властивостями, але більш простих за хімічним складом і меншого розміру і простежити процес зв`язування їх в мембрані з наміченої мішенню.

Так звана мета - «пастка», яка є прообразом майбутніх антибіотиків, робиться простий по хімічному синтезу, щоб потім можна було налагодити високопродуктивний ефективний випуск таких синтезованих антибіотиків. Дослідження будуть проводитися по досягненню найбільшої ефективності взаємодії і виборчого впливу. Селективність передбачає виборче впливу молекули - «пастки» саме на той штам патогенної бактерії, який потрібно знищити, не чіпаючи інші корисні штами.

Розібравшись з механізмом молекулярного впливу нових молекул, можна створювати антимікробні сполуки. Перевага нового шляху боротьби з інфекційними захворюваннями шляхом вибивання клину клином, тобто впливу на патогенні мікроби іншими мікробами, полягає у відсутності негативних наслідків і дуже ефектні в лікуванні надзвичайно широкого спектру різних хвороб.

Патогенна мікрофлора «загартована» в боротьбі звичними антибіотиками виявляється в принципі не пристосованою до бактерій, що містилися в нових препаратах. В даний час пробіотики відносяться до наймоднішим і дорогим препаратам в Європі і США. Деякі вчені пророкують пробіотиків, що через десятиліття вони завиють весь і стануть лідерами за обсягами споживання в зв`язку з високою ефективністю впливу на надзвичайно широкий спектр існуючих хвороб не тільки для людини, але і для тварин.

Відео: 015. Багаторівневе моделювання біомолекул як інструмент для боротьби з усім - Артур Залевський