Роль системи вторинних посередників у толерантності і залежності від алкоголю

Тривала дія алкоголю змінює функції білків плазматичних мембран, які контролюють рівень і активність внутрішньоклітинних вторинних посередників (аденілатциклази, фосфоліпази С, іонів кальцію). У дослідженнях на культурі нервових клітин знайдено, що гостре вплив етанолу підвищує опосередкований стимуляцією рецептора рівень цАМФ, однак хронічне введення етанолу викликає стан толерантності клітин до алкоголю, коли потрібна велика концентрація етанолу для підтримки нормального рівня цАМФ. При скасування етанолу рівень рецептор-стимульованого цАМФ зменшується, що вказує на розвиток залежності клітин від алкоголю. У подібних умовах експерименту на культуральних клітинах лімфоми показано, що гостре вплив етанолу підвищує активність пов`язаної з -адренорецепторів аденілатциклази, а хронічне, навпаки, пригнічує її [Bode, Molinoff, 1988]. Аналогічні явища виявлені в різних областях мозку.

У людини також вивчали ефекти етанолу на рівень цАМФ в клітинах різних органів [Diamond et al., 1987]. Відомо, що лімфоцити, які стосуються білим клітинам крові, схожі з нервовими клітинами за присутністю рецепторів аденозину і здатності аденозину зв`язуватися зі специфічними рецепторами, підвищуючи внутрішньоклітинний рівень цАМФ. У хворих на алкоголізм вихідний і стимульований аденозином рівень цАМФ в лімфоцитах був значно нижче, ніж у здорових добровольців і пацієнтів з ураженнями печінки неалкогольного генезу. Лімфоцити від хворих на алкоголізм відрізнялися також від двох інших груп резистентністю системи цАМФ на додавання етанолу в середу. Крім того, лімфоцити від хворих на алкоголізм, вирощені в клітинної середовищі і клоновані протягом 4-6 поколінь, зберігали свої відмінності за показниками стимуляції системи цАМФ.

Інший тип клітин крові - тромбоцити - також став предметом дослідження системи вторинних посередників у хворих на алкоголізм [Tabakoff et al., 1988]. Зокрема, показано, що аденілатціклазную активність тромбоцитів хворих на алкоголізм і здорових суб`єктів істотно відрізняється. Крім того, при порівнянні груп алкоголіків і неалкоголіков відзначені відмінності в активності G-протеїнів плазматичних мембран. Автори не виключають, що зменшення внутрішньоклітинного рівня цАМФ у хворих на алкоголізм є не тільки наслідком хронічного вживання алкоголю, але може бути генетично детерміноване, зокрема, відмінністю у властивостях клітинних мембран.

Можливість зазначених змін в регуляції аденілатціклазной активності може частково опосредовать толерантність і залежність від алкоголю. Це підтверджується даними про ідентифікацію субодиниці регульованого аденилатциклазой G-протеїну, найбільш чутливою до дії хронічного введення алкоголю. Відомо, що виборчі зміни функцій G-протеїнів істотно впливають на передачу нервового імпульсу, іонні канали (включаючи кальцієві канали) і активність цАМФ. Знайдено, що хронічний вплив етанолу на культуральні клітини нейробластоми-гліоми порушує синтез а-субодиниці Gs-протеїну, який стимулює аденилатциклазную активність в присутності простагландину Е1 або аденозину. Крім того, показано, що тривале введення етанолу змінює властивості а-субодиниці Gs-протеїну в мембранах кори мозку [Nhamburo et al., 1988]. Ці дані вказують на те, що етанол впливає на експресію генів і що, мабуть, саме ці клітинні процеси беруть участь у формуванні та підтримці толерантності та залежності від етанолу.