Лікування хворих на хозл (частина 2)

Лікування ХОЗЛ при стабільному стані

Основні принципи ведення хворих при стабільному перебігу ХОЗЛ:

1. Ступеневу збільшення обсягу терапії в залежності від тяжкості перебігу.


2. Навчання пацієнтів, виключення факторів ризику (рівень доказовості А).


3. Медикаментозна терапія використовується для профілактики і контролю симптомів, скорочення частоти загострення та підвищення толерантності до фізичного навантаження.


4. Жодне з наявних ЛЗ для лікування ХОЗЛ не впливає на довгострокове зниження легеневої функції, що є характерною ознакою цього захворювання (рівень доказовості А).


5. Бронходилататори займають центральне місце в симптоматичної терапії ХОЗЛ (рівень доказовості А).


6. Всі категорії бронходилататоров підвищують толерантність до фізичного навантаження, навіть при відсутності змін ОФВ1.


7. Інгаляційні ГКС показані пацієнтам, які мають клінічні симптоми, з ОФВ1 lt; 50% від належної і повторюваними загостреннями (рівень доказовості А).


8. Тривале лікування системними ГКС не рекомендується, у зв`язку з несприятливим співвідношенням ефективність / ризик небажаних явищ (рівень доказовості А).


9. Для пацієнтів з ХОЗЛ на всіх стадіях перебігу процесу високою ефективністю володіють фізичні тренують програми, що підвищують толерантність до фізичного навантаження і зменшують задишку і втому (рівень доказовості А).


10. При важкої дихальної недостатності показана тривала киснева терапія (більше 15 годин на добу) (рівень доказовості А).

Бронхолитические кошти при стабільному перебігу ХОЗЛ

Бронхолитические препарати займають провідне місце в комплексній терапії ХОЗЛ. Для зменшення бронхіальної обструкції у хворих на ХОЗЛ застосовуються антихолінергічні препарати короткої та тривалої дії, 2-агоністи короткої та тривалої дії, метилксантини і їх комбінації.

Принципи бронхолітичну терапії:

• бронхолітики займають центральне місце в симптоматичному лікуванні ХОЗЛ (рівень доказовості А);


• кращою є інгаляційна терапія (рівень доказовості А);


• бронхолітики призначаються «на вимогу» або на регулярній основі для профілактики або зменшення вираженості симптомів ХОЗЛ. Для попередження темпів прогресування бронхіальної обструкції пріоритетним є тривале і регулярне лікування (рівень доказовості А);


• М-холіноблокуючу препарати є препаратами першого ряду в лікуванні ХОЗЛ і їх призначення обов`язково при всіх ступенях тяжкості захворювання (рівень доказовості D);


• комбінація бронхолітиків підсилює бронхолітичний ефект і знижує ризик побічних ефектів у порівнянні з підвищенням дози одного з препаратів (рівень доказовості А);


• регулярне лікування бронхолітиками тривалої дії більш ефективне і зручне, ніж лікування бронхолітиками короткої дії, але більш дороге (рівень доказовості А);


• регулярне лікування бронходилататорами тривалої дії (тіотропію бромід, сальметерол, формотерол) рекомендовано при среднетяжелой, важкої і вкрай важкою ХОЗЛ (рівень доказовості А);


• Хворим зі среднетяжелой, важкої або вкрай важкої ХОЗЛ призначаються інгаляційні АХП, 2-агоністи тривалої дії в якості монотерапії або в поєднанні з пролонгованими теофіліном (рівень доказовості А);


• вибір препарату між антихолінергічними засобами, 2-агоністами, теофіліном або комбінацією цих препаратів залежить від доступності та індивідуальної відповіді на лікування у вигляді купірування симптомів і відсутності побічних ефектів (рівень доказовості А);


• ксантіни ефективні при ХОЗЛ, але з урахуванням їх потенційної токсичності є препаратами «другої лінії». Ксантини можуть бути додані до регулярної інгаляційної бронхолітичну терапії при більш тяжкому перебігу хвороби (рівень доказовості В).

Схема лікування бронходилататорами на різних стадіях ХОЗЛ поза загостренням

• Стадія 1 (легкий перебіг) - інгаляційні бронходилататори короткої дії, «на вимогу».


• Стадія 2 (середньотяжкий перебіг) - постійне застосування одного або декількох препаратів, або їх комбінацій.


• Стадія 3 (важкий перебіг) - постійне застосування одного або декількох препаратів або їх комбінацій з модифікацією способів доставки.


• Стадія 4 (вкрай важкий перебіг) - постійне застосування одного або декількох препаратів або їх комбінацій з модифікацією способів доставки.

Бронхорасширяющие лікарські засоби.

Антихолінергічні препарати.

Інгаляційне призначення антихолінергічних препаратів (М -холінолітіков) доцільно при всіх ступенях тяжкості захворювання. Парасимпатический тонус є провідним оборотним компонентом бронхіальної обструкції при ХОЗЛ. Тому АХП є засобами першого вибору при лікуванні ХОЗЛ.

Антихолінергічні препарати короткої дії. Найбільш відомим з АХП короткої дії є іпратропію бромід (ІБ), що випускається у формі дозованого аерозольного інгалятора. ІБ пригнічує рефлекси блукаючого нерва, будучи антагоністом ацетилхоліну, медіатора парасимпатичної нервової системи. Рекомендовано призначати ІБ по 40 мкг (2 дози) чотири рази на день (рівень доказовості В).

Чутливість М-холінорецепторів бронхів не слабшає з віком. Це особливо важливо, тому що дозволяє при міняти холінолітики у літніх хворих на ХОЗЛ. Завдяки низькій всмоктуваності через слизову оболонку бронхів, ІБ практично не викликають системних побічних ефектів, що дозволяє широко застосовувати його у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями. АХП не роблять негативного впливу на секрецію бронхіальної слизу і процеси мукоциліарного транспорту. М-холінолітики короткої дії мають більш тривалим бронхолітичних ефектом в порівнянні з 2-агоністами короткої дії (рівень доказовості А). У багатьох дослідженнях показано, що тривале застосування ІБ більш ефективно для лікування ХОЗЛ, ніж тривала монотерапія 2-агоністами короткої дії (рівень доказовості А). ІБ при тривалому використанні покращує якість сну у хворих на ХОЗЛ. Експерти Американського торакального Товариства пропонують застосовувати ІБ «... так довго, як довго симптоми захворювання будуть продовжувати заподіювати незручності пацієнтові». ІБ покращує загальну якість .жізні хворих на ХОЗЛ при застосуванні 4 рази на день і зменшує число загострень захворювання в порівнянні з застосуванням 2-агоністів короткої дії. Використання інгаляційного антихолинергического препарату ІБ 4 рази на день покращує загальний стан (рівень доказовості В). Застосування ІБ в якості монотерапії або в комбінації з 2-агоністами короткої дії зменшують частоту загострень, тим самим знижуючи вартість лікування.

Антихолінергічні препарати тривалої дії. Представником нової генерації АХП є тіотропію бромід (ТБ) в формі капсул з порошком для інгаляцій зі спеціальним дозованим порошковим інгалятором ХандіХалер. Значна тривалість дії ТБ (рівень доказовості А), що дає можливість застосовувати його 1 раз на добу, забезпечується за рахунок повільної дисоціації ТБ з М-холинорецепторами гладком`язових клітин. Холіноблокуючу дію ТБ в дозі 18 мкг / сут майже в 10 разів перевершує таке ІБ. М-холінолітики тривалої дії, ТБ викликає найбільший за тривалістю бронходилатирующий ефект - більше 24 год. (Рівень доказовості А). Тривала бронходилатация (-24 год), що реєструється після одноразової інгаляції ТБ, зберігається і при тривалому його прийомі на протязі 12 міс. Тривале лікування ТБ (протягом 12 міс) супроводжується покращенням показників бронхіальної прохідності, регресом респіраторної симптоматики, поліпшенням якості життя хворого. Результати 12-місячних досліджень свідчать, що лікування ТБ супроводжується зниженням частоти загострень ХОЗЛ, збільшує час до першого загострення і зменшує число госпіталізацій, пов`язаних із загостренням захворювання (рівень доказовості А). При тривалому лікуванні хворих на ХОЗЛ доведено терапевтичну перевагу ТБ над ІБ і сальметеролом. Важлива перевага інгаляційних АХП - мінімальна частота і вираженість небажаних реакцій. Найчастіша з них - сухість у роті при застосуванні ТБ, як правило, не призводить до припинення прийому препарату.

2-агоністи

2-агоністи короткої дії

При легкому перебігу ХОЗЛ рекомендується застосування інгаляційних бронходилататорів короткої дії «на вимогу». Дія 2-агоністів короткої дії (сальбутамол, фенотерол) починається протягом декількох хвилин, досягаючи піку через 15-30 хв, і триває протягом 4-6 годин. Хворі в більшості випадків відзначають полегшення дихання відразу після застосування 2-агоніста, що є безперечною гідністю препаратів. Бронхолітичну дію 2-агоністів забезпечується за рахунок стимуляції 2-рецепторів гладком`язових клітин. Крім того, внаслідок збільшення концентрації АМФ під впливом 2-агоністів відбувається не тільки розслаблення гладкої мускулатури бронхів, а й почастішання биття війок епітелію і поліпшення функції мукоциліарного транспорту. Бронходілатірующій ефект тим вище, чим дистальніше переважно е порушення бронхіальної прохідності. Після застосування 2-агоністів короткої дії хворі протягом декількох хвилин відчувають істотне поліпшення стану, позитивний ефект якого нерідко ними переоцінюється. Не рекомендується регулярне застосування 2-агоністів короткої дії в якості монотерапії при ХОЗЛ (рівень доказовості А). Препарати цієї групи можуть викликати системні реакції у вигляді того, що минає тремору, збудження, підвищення артеріального тиску, що може мати клінічне значення у пацієнтів з супутніми ІХС та артеріальною гіпертензією. Однак при інгаляційному введенні 2-агоністів в терапевтичних дозах ці явища зустрічаються рідко.

2-агоністи тривалої дії

2-агоністи тривалої дії (сальметерол і формотерол), незалежно від змін показників бронхіальної прохідності, можуть поліпшити клінічні симптоми і якість життя хворих на ХОЗЛ, знизити число загострень (рівень доказовості В). 2-агоністи тривалої дії зменшують бронхіальну обструкцію за рахунок 12-годинного усунення констрикції гладкої мускулатури бронхів. In vitro показана здатність сальметеролу захищати епітелій дихальних шляхів від шкідливої дії бактерій (Haemophilus iпflueпzae). Пролонгований 2 -агоніст сальметерол покращує стан хворих на ХОЗЛ при використанні в дозі 50 мкг двічі на день (рівень доказовості В). Формотерол сприятливо впливає на показники функції зовнішнього дихання, симптоми і якість життя у хворих на ХОЗЛ. Крім того, сальметерол покращує скоротливість дихальних м`язів, зменшуючи слабкість і дисфункцію дихальних м`язів. На відміну від сальметеролу формотерол володіє швидким початком дії (через 5-7 хв). Дія 2-агоністів тривалої дії досягає 12 годин без втрати ефективності (рівень доказовості А), що дозволяє рекомендувати останні для регулярного застосування в терапії ХОЗЛ.

Комбінації бронхорасширяющих лікарських засобів.

Комбінація інгаляційних 2-агоніста (швидкодіючого або длітельнодействуюшего) і АХП супроводжується покращенням бронхіальної прохідності в більшій мірі, ніж при призначенні кожного з цих препаратів в монотерапії (рівень доказовості А). При середньотяжкому і тяжкому перебігу ХОЗЛ селективні 2-агоністи рекомендується призначати разом з М-холінолітиками. Вельми зручними і менш дорогими є фіксовані комбінації препаратів в одному інгалятори (беродуал = ІБ 20 мкг + фенотерол 50 мкг). Комбінація бронходилататорів з різним механізмом дії підвищує ефективність і знижують ризик побічних ефектів у порівнянні з підвищенням дози одного препарату (рівень доказовості А). При тривалому прийомі (протягом 90 днів і більше) ІБ в комбінації з 2-агоністами не розвивається тахифилаксия (рівень доказовості А) [42].

В останні роки став накопичуватися позитивний досвід поєднання холінолітиків з 2-агоністами пролонгованої дії (наприклад, з сальметеролом). Доведено, що для попередження темпів прогресування бронхіальної обструкції пріоритетним є тривале і регулярне лікування бронхолітиками, зокрема, АХП і пролонгованими 2-агоністами (рівень доказовості В).

Теофілін тривалої дії

Метилксантини - неселективні інгібітори фосфодіестерази. Бронходілатірующій ефект теофіліну поступається такому 2-агоністів і АХП, але прийом всередину (пролонговані форми) або парентеральний (інгаляційно метилксантини не призначаються) викликає ряд додаткових ефектів: зменшення системної легеневої гіпертензії, посилення діурезу, стимуляція центральної нервової системи, посилення роботи дихальних м`язів, які можуть виявитися корисними у ряду хворих. Ксантини можуть бути додані до регулярної інгаляційної бронхолітичну терапії при більш тяжкому перебігу хвороби при недостатній ефективності АХП і 2-агоністів. (Рівень доказовості В). У лікуванні ХОЗЛ теофілін може надавати позитивний ефект, проте в зв`язку з його потенційною токсичністю більш кращі інгаляційні бронходилататори. Всі дослідження, які показали ефективність теофіліну при ХОЗЛ, стосуються препаратів пролонгованої дії. Застосування пролонгованих форм теофіліну може бути показано при нічних проявах хвороби. В даний час теофілін відносяться до препаратів другої черги, тобто призначаються після АХП і 2-агоністів або їх комбінацій. Можливо також призначення теофіліном і тим хворим, які не можуть користуватися інгаляційними засобами доставки. Згідно з результатами контрольованих клінічних досліджень комбінована терапія із застосуванням теофіліну не дає додаткових переваг при лікуванні ХОЗЛ (рівень доказовості В). Застосування теофіліну при ХОЗЛ обмежується ризиком небажаних реакцій.

Тактика призначення та ефективність бронхолітичну терапії.

Бронхолитические кошти у хворих на ХОЗЛ можуть призначатися як за потреби (для зменшення вираженості симптоматики в стабільному стані і при загостренні), так і регулярно (з профілактичною метою і для полегшення симптомів) (рівень доказовості А). Залежність доза-реакція, що оцінюється по динаміці ОФВ1 для всіх класів бронходилататорів незначна. Побічні ефекти фармакологічно передбачувані і залежать від дози. Несприятливі ефекти зустрічаються рідко і вирішуються швидше при інгаляційної, ніж при пероральної терапії. При інгаляційної терапії особлива увага повинна бути спрямована на ефективне використання інгаляторів і навчання пацієнтів техніці інгаляцій. При застосуванні 2-агоністів може розвинутися тахікардія, аритмія, тремор і гіпокаліємія. Тахікардія, порушення серцевого ритму і диспепсія можуть також з`явитися при прийомі теофіліну, у якого дози, що забезпечують бронхолітичну дію, близькі до токсичних (рівень доказовості А). Ризик небажаних реакцій вимагає уваги лікаря і контролю за частотою серцевого ритму, рівня калію в сироватці крові і аналізу ЕКГ, однак, стандартних процедур оцінки безпеки цих ЛЗ в клінічній практиці не існує.

В цілому застосування бронхолітиків дозволяє зменшити вираженість задишки та інших симптомів ХОЗЛ, а також збільшити толерантність до фізичного навантаження, знижує частоту загострень захворювання і госпіталізацій. З іншого боку, регулярний прийом бронхолітиків не запобігає прогресування захворювання і не впливає на його прогноз (рівень доказовості В).

При легкому перебігу ХОЗЛ (стадія 1) в період ремісії показана терапія бронходилататором короткого дії на вимогу. У хворих із середньотяжким, важким і вкрай важким перебігом ХОЗЛ (стадії 2, 3, 4) показана бронхолітичну терапія одним препаратом або комбінацією бронходилататорів. У деяких випадках хворі з важким і вкрай важким перебігом ХОЗЛ (стадії 3, 4) вимагають регулярного лікування високими дозами бронходилататорів при Небулайзерная введенні, особливо якщо вони відзначали суб`єктивне поліпшення від такого лікування, використовуваного раніше при загостренні захворювання. Для уточнення необхідності інгаляційної небулайзерної терапії необхідний моніторинг пікфлоуметріі протягом 2 тижнів і продовження небулайзерної терапії при наявності значного поліпшення показників. Бронходилататори є одними з найбільш ефективних симптоматичних засобів для терапії ХОЗЛ (рівень доказовості А).

Способи доставки бронхолітичних препаратів

Існують різні способи доставки бронхолітиків при терапії ХОЗЛ: інгаляції (іпратропію бромід, тіотропію бромід, сальбутамол, фенотерол, формотерол, сальметерол), внутрішньовенні (теофілін, сальбутамол) і підшкірні (адреналін) ін`єкції, прийом препаратів всередину (теофілін, сальбутамол). З огляду на, що все бронхолітики здатні викликати клінічно значущі несприятливі реакції при їх системному призначення, більш доцільним є інталяціонний спосіб доставки (рівень доказовості А). В даний час на вітчизняному ринку є препарати у вигляді дозованого аерозолю, порошкових інгаляторів, розчинів для небулайзера. При виборі способу доставки інгаляційних бронхолітиків виходять, В першу чергу, з здатності хворого правильно користуватися дозованим аерозолем або іншим кишеньковим інгалятором. Для літніх хворих або хворих з ментальними порушеннями кращим є застосування дозованого аерозолю з спейсерів або небулайзера. Визначальними факторами у виборі засобів доставки є також їх доступність і вартість.

М-холінолітики короткої дії і 2-агоністи короткої дії використовуються, в основному, у формі дозованих аерозольних інгаляторів. Для підвищення ефективності доставки препарату в респіраторний тракт використовуються спейсери, що дозволяють збільшувати надходження препарату в повітроносні шляхи. При 3 і 4 стадіях ХОЗЛ, особливо при синдромі дисфункції дихальної мускулатури, найкращий ефект досягається при використанні небулайзерів, що дозволяють підвищити доставку препарату в дихальні шляхи. При порівнянні основних засобів доставки бронхолітиків (дозований аерозольний інгалятор з спейсерів або без нього-небулайзер з мундштуком або лицьовій маской- дозований інгалятор сухого порошку) підтверджена їх ідентичність. Однак застосування небулайзерів краще у важких хворих, які через вираженої задишки не можуть зробити адекватний інгаляційний маневр, що, природно, ускладнює використання ними дозованих аерозольних інгаляторів і просторових насадок. Після досягнення ж клінічної стабілізації хворі «повертаються» до звичних засобів доставки (дозовані аерозолі або порошкові інгалятори).

Глюкокортикостероїди при стабільному перебігу ХОЗЛ

Лікувальний ефект ГКС при ХОЗЛ значно менш виражений, ніж при БА, тому їх застосування при ХОЗЛ обмежена певними показаннями. Інгаляційні кортикостероїди (ІГКС) призначаються додатково до бронхолітичну терапії (рівень доказовості А) - у пацієнтів з ОФВ1 lt; 50% від належної (стадія 3: важка ХОЗЛ і стадія 4: вкрай важка ХОЗЛ) і повторюваними загостреннями (3 рази і

більше за останні три роки). Ефективність кортикостероїдів як засіб, що зменшує вираженість бронхіальної обструкції, у хворих на ХОЗЛ неоднакова. Регулярне лікування ІГК з показано хворим з важким і вкрай важким перебігом захворювання при щорічних або більш частих загостреннях за останні три роки (рівень доказовості А). Ефективність лікування оцінюється через 6-12 тижнів застосування ІГКС за допомогою бронходилатационного тесту. Відповідь на лікування вважається позитивним при прирості ОФВ1 на 12% і 200 мл і більше до початкової величини в бронхолитического тесті. Необхідно уточнити, що тест повинен застосовуватися у хворих, що мають ОВФ1 gt; 50%, решті пацієнтів з тяжким перебігом ХОЗЛ призначення ІГКС показано довго, незалежно від його результату. Довгострокова безпеку і залежність «доза-ефект» ІГКС при ХОЗЛ остаточно не з`ясована. Рекомендується проведення пробного терапії ІГКС протягом 6-12 тижнів для виявлення пацієнтів, у яких можливий позитивний ефект при тривалій стероїдної інгаляційної терапії.

Для встановлення доцільності систематичного застосування ІГКС деякими авторами рекомендується проводити пробну терапію системними ГКС в дозі 0,4-0,6 мг / кг / добу всередину (по преднізолону) протягом 2 тижнів. Однак сушествуют свідоцтва того, що 2 тижневий курс системних ГКС не є надійним предиктором довготривалого відповіді на ІГКС при ХОЗЛ. Тривалий прийом системних ГКС (більше 2 тижнів) при стабільному перебігу ХОЗЛ не рекомендується через високий ризик розвитку небажаних явищ (рівень доказовості А). Ефект стероїдів повинен доповнювати ефекти постійної бронхолітичну терапії. Монотерапія ІГКС хворих на ХОЗЛ є неприйнятною, і дані лікарські засоби призначаються спільно з бронхолитической терапією.

Кортикостероїди краще призначати у вигляді дозованих аерозолів, проте виражена бронхіальна обструкція може перешкоджати доставці препарату, що вводиться інгаляційним шляхом, в нижні відділи респіраторного тракту. У таких випадках рекомендується почати введення кортикостероида через рот або інфузійних методом (менш переважно) з подальшим переходом (при досягненні бронходилатації) на інгаляційний спосіб введення. Поряд з безліччю добре відомих побічних ефектів при лікуванні системними ГКС важливе місце належить стероидной міопатії, що посилює синдром втоми дихальної мускулатури і веде до наростання дихальної недостатності. На жаль, навіть інгаляційне тривале застосування кортикостероїдів не знижує темпи щорічного зниження ОФВ1 у пацієнтів з ХОЗЛ.

Комбінація ІГКС і 2-агоністів тривалої дії більш ефективна в терапії ХОЗЛ, ніж застосування окремих компонентів. Така комбінація демонструє синергізм дії і дозволяє впливати на патофізіологічні компоненти ХОЗЛ: бронхіальну обструкцію, запалення і структурні зміни дихальних шляхів, мукоциліарну дисфункцію. Комбінація 2-агоністів тривалої дії та ІГКС обумовлює більш виграшні співвідношення «ризик / користь» у порівнянні з окремими компонентами.

Комбінація сальметерол / флутиказон пропіонат потенційно здатна збільшити виживаність хворих на ХОЗЛ. В роботі Szafranski W. et al. показана доцільність застосування фіксованої комбінації формотеролу і будесоніду у хворих на ХОЗЛ середньотяжкого і тяжкого перебігу в порівнянні з роздільним використанням кожного з цих лікарських засобів. Комбінована терапія довго діючими 2-агоністами і ІГКС може бути рекомендована для регулярного лікування хворих на ХОЗЛ важкого і вкрай важкого перебігу зі значенням ОФВ1 lt; 50% від належних величин і повторними загостреннями в анамнезі, у яких виражені симптоми захворювання зберігаються, незважаючи на регулярну терапію бронхолітиками.

Лікування ІГКС, особливо в поєднанні з 2-агоністами тривалої дії, може зменшити частоту загострень і поліпшити якість життя у хворих на ХОЗЛ (рівень доказовості).

Під редакцією Чучалина А.Г.